Nature子刊：陆军军医大学罗强等开发新型纳米机器人，突破结直肠癌免疫治疗瓶颈 - 癌症研究专区 - 生物谷

有限的免疫细胞浸润是结肠直肠癌患者免疫治疗效果差的主要原因。

2025年12月23日，陆军军医大学罗强、杨仕明、国家纳米科学中心王浩、加拿大曼尼托巴大学邢孟秋共同通讯在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在线发表题为Nanorobots hold PD-L1 and break membrane of colorectal cancer cells for immunotherapy的研究论文。该研究报道了一种创新的肽基纳米机器人（NRb），为pMMR型结直肠癌的免疫治疗带来了新突破。

该纳米机器人能够特异性识别癌细胞表面的PD-L1蛋白，并在肿瘤微环境（pH 6.5）的触发下，原位转化为纳米纤维。这一转化过程不仅能长时间阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的杀伤功能，还能机械性破坏癌细胞膜，诱导免疫原性细胞死亡并释放损伤相关分子模式（DAMPs），从而大量招募T细胞浸润肿瘤，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。在多种小鼠模型中，该纳米机器人显示出优于传统αPD-L1抗体联合奥沙利铂方案的疗效，并具有良好的生物相容性。

目前，阻断程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其受体程序性死亡配体1 (PD-L1)为癌症治疗提供了巨大的前景。尽管临床上许多癌症的PD-1/PD-L1阻断疗法取得了令人兴奋的进展，但超过95%的结直肠癌(CRC)患者是熟练的错配修复(pMMR)冷肿瘤，并且对PD-1/PD-L1阻断疗法没有反应，其中免疫细胞几乎不能渗入免疫抑制肿瘤微环境(TME)。化疗、放疗和光热治疗16等策略有可能通过免疫原性细胞死亡(ICD)和释放损伤相关分子模式(DAMPs)，将pMMR型“冷”肿瘤逆转为“热”肿瘤，从而重塑TME，使癌细胞对免疫检查点抑制剂敏感。

然而，联合使用这些治疗方法可能会导致严重的副作用，如骨髓抑制、腹泻或免疫相关的不良事件。因此，迫切需要开发副作用更少的有效免疫疗法，特别是针对pMMR CRC。通过分子靶向方式结合免疫检查点抑制释放的DAMPs对于pMMR型CRC是有希望的。

NRb锚定肿瘤细胞并转化以实现PD-1/PD-L1阻断和DAMP释放（图源自Nature Nanotechnology ）

在这里，研究人员设计了一种肽基纳米机器人，它可以识别PD-L1，并通过pH响应模块原位形成纤维来破坏癌细胞膜。纳米机器人通过与PD-L1的相互作用在靶向肿瘤中显示出长时间的滞留(> 120小时)，并阻断PD-1/PD-L1以激活T细胞杀伤效应。与此同时，在肿瘤微环境(pH 6.5)中，它形成破坏癌细胞膜的纤维，诱导免疫原性细胞死亡，释放与损伤相关的分子模式，随后渗透T细胞。

该纳米机器人在多种结直肠癌荷瘤小鼠模型中显示出比αPD-L1+奥沙利铂方案更高的治疗效果，并且由于靶向破坏癌细胞而具有良好的生物相容性，在临床上显示出结直肠癌免疫治疗的巨大潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02071-3