Cell：找到罪魁祸首了，徐州医科大学吕凌等发现肿瘤产生的氨被Treg细胞代谢，进一步阻碍抗肿瘤免疫 - 癌症研究专区 - 生物谷

调节性T细胞(Tregs)适应严酷的肿瘤代谢微环境以抑制抗肿瘤免疫的机制仍不清楚。

2025年12月24日，徐州医科大学吕凌、江苏省人民医院古鉴共同通讯在Cell在线发表题为Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity的研究论文。该研究表明肿瘤产生的氨被调节性T细胞代谢，进一步阻碍抗肿瘤免疫。

在这里，使用空间代谢组学和转录组学，研究人员发现人类肝细胞癌具有代谢异质性亚区，其特征为高谷氨酰胺分解和氨含量，其中Tregs经常出现，但CD8+和CD4+效应T细胞死亡。研究发现Tregs通过上调精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)利用尿素循环来解毒氨；同时，氨也被FOXP3转录因子调节的精胺合酶(SMS)转化为精胺。X射线晶体学证实了精胺和PPARγ之间的直接相互作用，导致综合调节多个线粒体复合蛋白的转录，从而增强Tregs的氧化磷酸化和免疫抑制。

临床上，antiPD-1治疗的垂死肿瘤细胞利用转脱氨作用释放氨，这增强了Treg功能，导致免疫治疗耐药性。靶向氨生成以抑制Tregs为抗肿瘤免疫疗法提供了一种潜在的策略。

以表达叉头盒蛋白P3 (FOXP3)为特征的调节性T细胞(Tregs)在抑制抗肿瘤免疫反应中至关重要。随着肿瘤的发展，Tregs逐渐在肿瘤微环境(TMEs)中积累，而效应性T细胞的数量则相反减少。Tregs，而不是传统的T细胞，如何适应恶化的TME是肿瘤免疫治疗领域的一个长期存在的问题。

高度活跃的细胞能量代谢是癌症的一个关键标志，推动ATP生成以支持疾病发展。谷氨酰胺是肿瘤细胞的主要能量来源，通过谷氨酰胺分解产生α-酮戊二酸(α-KG)，为三羧酸(TCA)循环提供能量以产生ATP和蛋白质合成。除了α-KG，氨还作为谷氨酰胺分解的副产物在TME中积累，产生细胞毒性效应并调节肿瘤内的细胞活性。研究表明氨可诱导CD8+效应T细胞死亡。有趣的是，记忆T细胞使用尿素循环来解毒氨以存活，这意味着肿瘤Tregs使用类似的策略来适应重塑的氨小生境。

机理模式图（图源自Cell）

肝细胞癌(HCC)是高度恶性的，5年存活率为70%，且其对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)治疗的反应低于20%。值得注意的是，HCC的母体器官肝脏是氨解毒的主要场所。

在这项研究中，研究人员使用空间代谢组学和转录组学来表征人类HCC的氨代谢微环境，并研究HCC Tregs如何适应重塑的氨小生境来介导肿瘤免疫抑制。研究发现：肿瘤微环境中升高的氨水平促使 Treg 细胞富集；Treg细胞感知氨，并进而激活尿素循环以解毒氨；FOXP3 驱动的精胺合酶（SMS）上调，增加精胺生成以增强Treg细胞的氧化磷酸化；抗PD-1治疗引发的肿瘤细胞死亡会释放氨，从而增强Treg细胞并导致耐药性。

这些发现提示了，将氨生成作为靶点能够抑制Treg细胞，从而为抗肿瘤免疫治疗提供了一种潜在新策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01369-8