南京大学华子春等团队合作最新Cell子刊 - 进展专区 - 生物谷

基于工程化巨噬细胞的疗法为肿瘤治疗带来了良好的应用前景，但该疗法受限于药物释放缓慢、缺乏可控性，且存在巨噬细胞重编程为促肿瘤表型的风险。

2026年1月28日，南京大学华子春、徐运、吴乐阳共同通讯在Cell Reports 在线发表题为Controlled pyroptosis of engineered macrophages enables biphasic antitumor via the release of oncolytic bacteria and inflammatory signals的研究论文。

研究开发了一种热诱导巨噬细胞自溶释放系统——巨噬细胞-微生物包裹炸弹（MME-Bomb），该系统整合了负载吲哚菁绿纳米粒的工程化巨噬细胞，以及一株抗肿瘤减毒鼠伤寒沙门氏菌。

研究利用光热疗法，在肿瘤微环境（TME）中诱导被封装的工程化巨噬细胞发生可控焦亡并破裂，释放胞内细菌以激发持续性的抗肿瘤免疫。通过整合光响应性生物调控技术，该策略可实现工程化细胞的位点特异性激活，提升治疗剂的快速递送效率，并最大化基于巨噬细胞的疗法与细菌疗法之间的协同作用。

在肿瘤临床前模型中，无论是单独使用MME-Bomb，还是与检查点抑制剂联合使用，均能显著降低肿瘤负荷并改善荷瘤个体的生存结局。这一创新性策略为推进肿瘤免疫治疗研究，提供了一套通用且精准的技术框架。

基于工程化巨噬细胞的抗肿瘤疗法正成为肿瘤治疗与诊断领域极具潜力的研究方向。这些巨噬细胞通过输送抗肿瘤药物或者通过嵌合抗原受体系统激活强效的吞噬作用和炎症反应。凭借天然的生物相容性与抗癌特性，多种工程化巨噬细胞已获批进入临床试验阶段。

但目前利用巨噬细胞递送抗癌药物仍缺乏可靠的可控、快速释放机制，药物抵达肿瘤部位后多为被动、缓慢释放，且释放过程基本无法调控；这种调控缺失不仅会导致治疗效果存在不确定性，还会延迟治疗应答。肿瘤微环境中的这类巨噬细胞可能被重编程为促肿瘤表型，进而无意间加速肿瘤进展。

这些局限性严重阻碍了基于工程化巨噬细胞疗法的进一步研发与临床转化，而理想的细胞介导抗肿瘤疗法需具备可控、易输注、疗效稳定的特点。

利用肿瘤微环境内的天然刺激因子可实现工程化载体的可控激活，但肿瘤内刺激因子分布存在显著异质性，且个体间存在差异，导致其调控过程存在缺陷。然而，肿瘤内刺激分布的显著异质性和个体变异性导致其受控调控存在缺陷，包括不可预测性、不完整性和不均匀性。然而，为了延长生物激活状态的持续时间，需要多次重复干预，从而使治疗过程更加复杂。一个关键挑战是如何通过单一干预实现持续的治疗效果。

与传统药物在给药后随时间变化的降解不同，肿瘤内具有抗肿瘤特性的存活细菌数量，可以发生动态变化。其中，减毒沙门氏菌VNP20009因其卓越的肿瘤内增殖能力及其易于基因改造而备受关注。此外，缺失HtrA 的AIS 菌株通过下调胞外多糖表达，免疫原性显著降低，同时仍保留高效的肿瘤特异性聚集与增殖能力。这类细菌能在肿瘤内有效增殖，并以高滴度持续存在14天以上，进而触发肿瘤免疫微环境的激活。

目前，细菌在人类肿瘤内的定植已得到证实，相关临床研究也在陆续开展。此外，异源细菌被认为能对巨噬细胞实现持久且强效的激活，因此将巨噬细胞疗法与细菌疗法相结合，有望克服传统细胞疗法面临的诸多挑战。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究构建了一种热诱导巨噬细胞自溶释放系统，并基于该系统研发出巨噬细胞 - 微生物封装炸弹（MME-Bomb）。本研究将以吲哚菁绿（ICG）为核心的纳米粒与新型减毒鼠伤寒沙门氏菌菌株（DLV）共同负载于工程化巨噬细胞中；为构建经热诱导后可发生自溶的工程化巨噬细胞，研究构建了一套合成热响应基因开关元件，该元件包含热休克蛋白启动子（pHSP）与焦亡效应蛋白气溶素DN端结构域（GSDMD-N）。

由于 GSDMD-N 可通过穿孔细胞膜诱导细胞焦亡，这类工程化巨噬细胞可在肿瘤区域实现热控性细胞破裂，释放胞内细菌以促进级联放大且持久的抗肿瘤免疫。在多种肿瘤模型中，MME-Bomb 单独使用或与检查点抑制剂联合使用时，均能显著降低肿瘤负荷并改善荷瘤个体的生存结局。

通过光对 MME-Bomb 进行精准的生物调控，可实现抗肿瘤应答的位点特异性控制，最大化工程化细胞疗法与细菌疗法联合应用的抗癌效益，同时为临床免疫疗法的精准设计提供了技术框架。

原文链接：10.1016/j.celrep.2025.116918