Adv Sci：山东大学田辉等团队发现肿瘤免疫逃逸“双重开关”：转录因子ZBTB21同时抑制细胞焦亡与抗原呈递，其靶向解除可克服免疫治疗耐药 - 癌症研究专区 - 生物谷

免疫检查点阻断（ICB）的疗效受肿瘤内在免疫逃逸机制的限制。本研究确认转录因子ZBTB21是双重免疫抑制项目的核心协调者。

2026年2月8日，山东大学田辉及山东第一医科大学Li Yongmeng、孙东峰共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为ZBTB21 Is a Dual Suppressor of Pyroptosis and MHC-I Antigen Presentation That Promotes Tumor Immune Evasion的研究论文。

ZBTB21通过在GSDMD位点通过H3K27ac调节，限制STAT1介导染色质的可及性，从而在表观遗传上沉默了GSDMD依赖的焦磷遁。同时，它通过减弱IRF1表达及其转活化能力，抑制MHC-I抗原的呈现。

敲除ZBTB21可解除细胞焦亡抑制、增强肿瘤抗原呈递，形成自我强化循环，进而招募并激活CD8⁺ T细胞。这种双重激活可在小鼠模型中克服ICB耐药；而B2M缺失会消除该效应，证实其依赖MHC‑I。使用多巴酚丁胺药理抑制 ZBTB21 可破坏其 DNA 结合结构域，触发焦亡炎症反应并上调 MHC‑I，与抗 PD‑1治疗产生协同作用。

综上，ZBTB21 是一个可成药的关键节点，协调细胞焦亡抵抗与抗原呈递逃逸，为重塑抗肿瘤免疫提供了联合治疗策略。

免疫检查点抑制剂（ICI），特别是靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体，是癌症治疗领域的里程碑式突破。然而，在实体瘤中其客观缓解率偏低（＜30%），且易产生耐药，整体限制了长期生存获益。这些局限主要源于两个相互关联的障碍：肿瘤内在免疫逃避和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。

在抗原呈递逃逸中，MHC-I表达下调会损害CD8+T细胞的识别，促进原发/获得性ICI的耐药性。同时，“冷肿瘤”中T细胞浸润不足会限制免疫效能。新兴证据表明，细胞焦亡，由Gasdermin介导的炎性细胞死亡，可通过释放DAMP与细胞因子招募抗原呈递细胞并驱动T细胞浸润，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

有效的抗肿瘤免疫需要协调“癌-免疫循环”：焦亡驱动的T细胞招募（启动阶段）必须与MHC‑I依赖的抗原识别（效应杀伤阶段）相配合。若MHC‑I缺陷导致细胞毒性受损，单纯诱导焦亡并无效果；反之，若缺乏足够T细胞浸润，增强抗原呈递也难以起效。

多巴酚丁胺靶向ZBTB21减轻其转录抑制作用并增强抗肿瘤免疫（摘自Advanced Science）

为突破这些障碍，本研究提出一种协同策略：同时激活肿瘤细胞焦亡以强化免疫启动，并增强MHC‑I抗原呈递以优化效应杀伤。本研究鉴定出转录因子ZBTB21是同时调控这两种免疫逃逸机制的核心表观调控因子。

结果显示，ZBTB21通过在GSDMD位点降低H3K27ac修饰、限制STAT1介导的染色质可及性，从表观层面抑制GSDMD依赖的细胞焦亡，进而抑制炎症小体激活。同时，ZBTB21通过抑制IRF1的转录与转录激活能力，削弱MHC‑I抗原呈递。

敲除ZBTB21可解除焦亡抑制并上调MHC‑I，形成免疫原性循环，招募CD8⁺T细胞并介导肿瘤细胞杀伤。这种双重激活可逆转对PD‑1/CTLA‑4阻断及治疗性疫苗的耐药，B2M敲除实验证实该效应严格依赖MHC‑I。

在药理层面，多巴酚丁胺通过破坏锌指DNA结合结构域抑制ZBTB21，可重现焦亡激活与MHC‑I上调，并与抗PD‑1治疗协同清除肿瘤。综上，ZBTB21是一个可成药的关键节点，整合了焦亡抵抗与抗原呈递逃逸，为增强抗肿瘤免疫提供了联合治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519836