Adv Sci：吉林大学李全顺等团队合作开发新的纳米颗粒，调控肿瘤代谢重编程以增强免疫治疗 - 华人研究专区 - 生物谷

免疫抑制性肿瘤微环境（ITME）的代谢重编程极大地影响抗肿瘤免疫。生物信息学分析表明，吲哚胺2,3-二氧加氧酶1和3-羟基-3-甲基谷氨酸辅酶A还原酶在人类结肠腺癌组织中过度表达。

2025年12月23日，吉林大学李全顺、杨胜彩及刘子玲共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Regulating Tumor Metabolic Reprogramming with Biomimetic Co-Delivery of Simvastatin and Kynureninase for Immunotherapy”的研究论文。在该研究中，含有辛伐他汀和犬尿氨酸酶（KYNase）的仿生和pH/ROS双反应纳米颗粒（PTSK@CRM）被用于调控Kyn和胆固醇代谢，从而增强PD-1抗体（αPD-1）的免疫治疗效果。该纳米颗粒呈单分散球形，在pH7.4的生理环境中稳定性良好，而在酸性及高过氧化氢浓度的肿瘤微环境中可实现辛伐他汀与犬尿氨酸酶的靶向释放。

体外实验表明，与PTSK相比，PTSK@CRM对CT26结肠癌细胞具有更优异的同源肿瘤靶向性，且诱导肿瘤细胞凋亡的作用更为显著。此外，PTSK@CRM可显著降低肿瘤组织中犬尿氨酸与胆固醇的含量，并抑制肿瘤代谢过程中犬尿氨酸-芳香烃受体（Kyn-AhR）通路的激活。体内实验结果显示，PTSK@CRM具备良好的肿瘤靶向能力，可有效抑制肿瘤生长，同时促进CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞、M1型巨噬细胞及成熟树突状细胞等免疫细胞向肿瘤组织浸润。进一步研究证实，该纳米颗粒能够减少免疫抑制性细胞的浸润，从而逆转免疫抑制性肿瘤微环境，提升αPD-1的治疗效果。综上，本研究提出的免疫代谢治疗策略，为重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强肿瘤免疫治疗效果提供了潜在的新途径。

结直肠癌（CRC）在2022年全球第三大恶性肿瘤中排名第三，过去十年中免疫检查点阻断（ICBs）在治疗多种实体肿瘤方面取得了突破性进展。由程序性死亡-1抗体（αPD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）代表的ICB已被证明显著提升CRC患者的疗效和预后。然而，超过一半的晚期CRC患者因免疫抑制性肿瘤微环境（ITME）而对免疫治疗产生抵抗。因此，逆转ITME并激活宿主抗肿瘤免疫将成为CRC治疗的潜在策略。

异常代谢促进了ITME的发展，近年来引起了广泛关注。代谢重编程已成为恶性肿瘤的一个标志，恶性肿瘤指的是为满足肿瘤微环境（TME）中细胞不受控增殖需求而进行的关键代谢改变。可预见的是，这会导致养分枯竭、缺氧、酸性化以及代谢物的积累。最后，代谢失调会导致耐药性、免疫抑制和临床预后不良。

肿瘤代谢重编程涉及多种代谢表型与通路。Trp-Kyn代谢轴中，肿瘤组织高表达的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）会导致Trp耗竭与Kyn蓄积，激活芳香烃受体（AhR）通路，进而促进肿瘤生长与免疫逃逸，如诱导巨噬细胞M2型极化、促进调节性T细胞（Tregs）扩增等。IDO1抑制剂虽已证实有效，但易诱导耐药且无法完全阻断Kyn生成。犬尿氨酸酶（KYNase）可特异性水解Kyn，克服上述缺陷，其中改造后的人源变体HsKYNase_95因高活性、低免疫原性被选用，但治疗性酶的体内递送面临降解、穿透难等挑战。

脂质代谢不仅在生物膜合成过程中发挥主导作用，还参与调控与癌细胞增殖、侵袭和迁移相关的信号分子合成。已有研究证实，作为3 - 羟基- 3 - 甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂的他汀类药物，可改善多种肿瘤患者的生存结局。具体而言，越来越多的证据表明，他汀类药物能显著降低胆固醇水平并诱导肿瘤细胞凋亡。因此，联合调控胆固醇代谢与犬尿氨酸代谢通路，对于实现高效的肿瘤免疫治疗具有重要意义。但辛伐他汀存在水溶性差、体内清除快的问题，导致其生物利用度不佳，进而阻碍了临床应用。因此，开发合适的递送载体以改善他汀类药物的药代动力学特性，同样至关重要。

PTSK@CRM构建及其免疫治疗机制（摘自Advanced Science）

本研究构建了一种通过双调控犬尿氨酸与胆固醇代谢通路实现肿瘤免疫治疗的新范式，制备了兼具仿生特性与 pH / 活性氧（ROS）双响应性的纳米颗粒（命名为 PTSK@CRM），实现了辛伐他汀与犬尿氨酸酶的共递送，以此调控肿瘤代谢重编程并增强免疫治疗效果。研究对 PTSK@CRM 的粒径、zeta 电位及 pH / 活性氧响应特性进行了表征；以 CT26 结肠癌细胞为研究对象，探究了纳米颗粒的体外靶向性与抗肿瘤活性；在皮下接种 CT26 肿瘤的 BALB/c 小鼠模型上，评估了 PTSK@CRM 的体内生物分布、抗肿瘤疗效及对免疫细胞浸润的影响；并进一步研究了其与αPD-1 联合使用的治疗效果及代谢重编程作用。最后，分别在 CT26 肺转移小鼠模型与皮下接种 MC38 肿瘤的小鼠模型中，验证了 PTSK@CRM 的抗肿瘤效能。综上，本研究将 PTSK@CRM 与一线免疫治疗方案联用，有望实现显著的抗肿瘤疗效，使双代谢免疫治疗成为肿瘤治疗领域的突破性策略。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202508107