西安交通大学郭卉/侯玉柱最新Cell子刊 - 癌症研究专区 - 生物谷

癌细胞的细胞周期过度激活会抑制抗肿瘤免疫。内源性周期蛋白依赖激酶抑制剂p57是肝细胞癌（HCC）的重要肿瘤抑制剂，也是潜在的治疗靶点。然而，p57的免疫调节作用仍不明确。

2025年12月29日，西安交通大学郭卉、侯玉柱共同通讯在Cell Reports 在线发表题为p57 increases immunotherapy efficacy by promoting cGAS-STING-mediated innate sensing in hepatocellular carcinoma的研究论文。利用HCC患者的样本，研究发现p57表达与免疫检查点抑制剂（ICIs）反应改善及CD8+T细胞浸润增加相关。

机制上看，p57诱导染色体不稳定，进而刺激cGAS-STING-I型IFN信号通路，导致趋化因子CCL5和CXCL10的上调，促进CD8+T细胞浸润。同时，p57还增加了肝细胞表面PD-L1的表达。此外，结合p57过表达与抗PD-1治疗，在体内协同抑制肿瘤生长。研究表明p57可能作为ICI疗效的生物标志物，提高p57表达是提升免疫疗法疗效的潜在治疗策略。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近年来HCC治疗的进步提高了患者的存活率，但许多HCC患者仍对治疗存在抵抗性，预后不理想。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为肝细胞癌治疗带来了突破性进展，显著延长了患者的持续抗肿瘤应答时间及总生存期。

然而，单药免疫治疗的获益人群不足20%，现有联合治疗方案也仅能将客观缓解率提升至30%。部分肝细胞癌患者之所以存在免疫应答抑制现象，核心原因在于其肿瘤免疫微环境中缺乏足够数量的功能性效应T 细胞。目前多种新型联合治疗方案，均致力于通过诱导促炎介质释放、招募肿瘤浸润性效应免疫细胞，实现肿瘤免疫微环境的重塑，最终将免疫“冷肿瘤”转化为免疫“热肿瘤”。

肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用塑造了肿瘤微环境，并影响ICIs的疗效。肿瘤细胞中细胞周期程序的过度激活促进免疫逃避。一项涵盖249 例人类肿瘤样本的全外显子测序研究显示，肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性，与细胞周期蛋白D1及细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）的基因扩增密切相关。

CDK抑制剂可显著提升肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答率。此外，多种CDK 抑制剂还可通过不同通路调控PD-L1 的表达。上述研究结果表明，细胞周期抑制与免疫治疗应答之间存在明确关联，这种关联至少部分依赖于肿瘤细胞自主调控的干扰素信号通路、抗原提呈机制及免疫检查点分子的表达水平。

细胞周期进展由细胞周期蛋白（cyclins）与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的协同表达及活性调控所决定。P57已被充分证明具有肿瘤抑制作用。本团队及其他研究表明，p57不仅与细胞周期蛋白E和A相互作用，抑制CDK1和CDK2复合物的激酶活性，还对稳定CDK4/6-细胞周期蛋白D复合物至关重要，而CDK4/6细胞周期蛋白D复合物对其激酶活性至关重要。

之前的研究显示，超过三分之二的HCC患者p57表达较低或无表达。p57表达低与HCC患者的预后较差相关。p57的敲低促进HCC细胞的增殖、侵入和转移。这些数据表明p57是一种多功能肿瘤抑制剂，并凸显了其作为HCC治疗靶点的有前景。然而，p57潜在的抗肿瘤免疫作用以及p57调控免疫反应的分子机制尚未确定。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

因此，本研究旨在明确肝细胞癌患者中p57表达水平与免疫检查点抑制剂疗效的相关性，探究p57在触发抗肿瘤免疫应答中的作用，并在小鼠模型中评估p57过表达联合免疫治疗的疗效。研究结果证实，p57有望成为逆转肝细胞癌患者对免疫检查点抑制剂耐药的新型靶点，值得开展深入研究。

原文链接：

10.1016/j.celrep.2025.116769