Nature系列综述：傅阳心/卢长征系统解读靶向cGAS-STING通路在癌症治疗中的机遇与挑战 - 癌症研究专区 - 生物谷

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路在检测肿瘤源性 DNA 方面发挥关键作用，无论是自发产生还是治疗诱导产生的该通路皆然。cGAS-STING 通路的激活，会触发肿瘤细胞和免疫细胞中的 I 型干扰素信号转导及促炎反应，从而在病理性炎症与保护性免疫应答之间建立微妙平衡。

尽管临床前研究揭示了靶向 cGAS-STING 通路以增强抗肿瘤免疫疗法的潜力，但临床实验结果却未达预期。

2026 年 1 月 5 日，清华大学基础医学院傅阳心教授、王文彦助理研究员及深圳湾实验室肿瘤研究所卢长征研究员，在 Nature 旗下综述期刊 Nature Reviews Cancer 上发表了题为：Opportunities and challenges of targeting cGAS–STING in cancer 的综述论文。   该综述论文系统阐述了关于 cGAS-STING 通路介导的促癌与抑癌双重作用的重要研究进展，并深入探讨了其融入未来癌症免疫治疗的机遇与挑战。 

该综述的特色之一，全面分析了 cGAS–STING 通路的激活配体的多样性来源和在各种人类癌症中的占比，包括癌细胞染色体不稳定性导致的微核 DNA、复制压力引起的 DNA 片段、端粒缩短压力介导的 DNA 异常、DNA 损伤修复通路缺陷介导的 DNA 异常、线粒体 DNA 泄漏以及放疗、化疗等治疗手段诱导的 DNA 损伤。

这些 DNA 信号在肿瘤细胞或免疫细胞中激活 cGAS–STING，进而通过其下游的I型干扰素、NF-κB、自噬、多种细胞死亡方式、离子通道等多种通路塑造复杂的肿瘤免疫微环境。

该综述的特色之二，也是与以往的 cGAS-STING 通路的综述论文最大的区别，通过大量案例，明确指出了在肿瘤发生、发展和转移等各个阶段，cGAS-STING 通路激活后所介导的不同结果。

例如，在肿瘤起始阶段，cGAS–STING 通路在经典癌症生物学所定义的两个阻碍肿瘤发生的最后节点——Senescence 和 Replicative crisis —中所发挥的关键性抗肿瘤作用。在肿瘤进展期，慢性或异常的 cGAS–STING 激活可能通过非经典 NF-κB 信号、IL-6–STAT3 信号轴、内质网应激等机制促进肿瘤生长和转移。

癌症中激活 cGAS-STING 通路的 DNA 配体来源

cGAS-STING 通路激活在肿瘤进展不同阶段所发挥的双重作用

免疫细胞中的 cGAS-STING 通路

该综述的特色之三，系统回顾了目前进入临床的 STING 激动剂（例如 ADU-S100、MK-1454 等）的试验结果，并举例分析了其疗效有限的多种可能性原因，包括药物半衰期短、局部注射难以引发系统免疫、癌细胞内 cGAS–STING 信号的异化和促肿瘤作用、适应性免疫细胞内 cGAS-STING 通路激活介导的免疫细胞死亡、人鼠肿瘤微环境的不同。

该综述的特色之四，详细解析了限制 cGAS–STING 通路抗肿瘤效果的多层次负调控网络，包括 DNA 摄取障碍、表观遗传和代谢异常介导的通路基因表达沉默、cGAS-STING 下游多种通路异化导致的促肿瘤信号、天然免疫细胞和适应性免疫细胞的不同响应结局、近两年发现的 STING 作为氢离子通道对肿瘤免疫的潜在调控作用，以及T细胞应答的第一信号抗原信号对于 cGAS-STING 所介导的抗肿瘤共刺激信号的重要性。

展望未来，该综述提出多种优化策略：通过选择性诱导线粒体 DNA 释放、联合表观遗传调控药物恢复通路活性、设计刺激响应型递药系统实现时空可控激活、以及开发细胞类型靶向的 STING 激动剂递送平台等。

同时，通过联想 2024 年两个在早期临床试验中取得显著效果的肿瘤治疗案例——JAK 抑制剂协同 PD-1 抗体治疗霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌（Zak et al., Science, 2024a; Mathew et al., Science, 2024b），作者们提出，短暂抑制 cGAS–STING 信号介导的慢性炎症非常可能有助于免疫应答正常化（2018 年著名免疫学家陈列平教授在 Cell 杂志提出的新概念）、增强免疫治疗效果。

总的来说，该综述为理解 cGAS–STING 在肿瘤免疫中的复杂角色提供了系统视角，并为未来靶向该通路的药物研发与联合治疗策略指明了方向。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-025-00894-9