Adv Sc：浙江大学张诚等团队发现重塑肾透明细胞癌的免疫抑制微环境的调控新机制 - 癌症研究专区 - 生物谷

多溴蛋白 1（PBRM1）是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中突变频率第二高的基因，但其在肿瘤免疫逃逸过程中的作用仍有待阐明。

2026年1月9日，浙江大学张诚、朱贵欣、上海交通大学崔心刚共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为PBRM1 Deficiency Reshapes an Immune Suppressive Microenvironment Through Epigenetic Tuning of PBRM1-KDM5C-IL6 Axis in ccRCC的研究论文。研究开发了PBRM1敲除小鼠模型以进行单细胞RNA测序，结果显示自发性肿瘤中存在大量免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM），该结论在原位肾肿瘤小鼠模型中亦得到验证。

对临床样本的多重免疫组织化学检测结果表明，PBRM1缺陷型肿瘤的基质与实质区域中，M2型巨噬细胞占比均显著升高，而CD8⁺T细胞则被限制在基质区域内。M2型巨噬细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）相互作用，共同构建起肿瘤免疫屏障，阻碍CD8⁺T细胞向肿瘤实质浸润。

机制研究证实，PBRM1通过招募赖氨酸去甲基化酶5C（KDM5C）调控白细胞介素6（IL-6）的表达，进而调控巨噬细胞向M2型极化。阻断IL-6信号通路可协同增强抗PD-1疗法的抗肿瘤疗效。综上，本研究揭示了PBRM1-KDM5C-IL-6信号轴在调控抗肿瘤免疫应答中的关键作用，为PBRM1缺陷型透明细胞肾细胞癌的免疫治疗提供了潜在策略。

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）长期以来被认为是一种免疫性肿瘤。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的批准，晚期ccRCC的治疗格局发生了显著变化。然而，大多数患者因内在或适应性抗性仍难以获得持久的ICI反应。现有研究表明，非免疫原性的肿瘤微环境（TME）是限制免疫治疗疗效的重要屏障。与黑色素瘤这类免疫原性较强的肿瘤不同，ccRCC的肿瘤突变负荷（TMB）处于低至中等水平。

绝大多数ccRCC 病例都与希佩尔-林道（VHL）基因的缺失突变、点突变或表观遗传沉默相关。此外，ccRCC还存在多种继发性突变，但这些突变在免疫调控中的作用目前仍未明确。

PBRM1，也称为BAF180，是染色质重塑复合物SWI/SNF（蔗糖不发酵复合物）的核心组分。关于PBRM1缺乏对免疫反应性影响的现有研究结果仍然不一致。近期研究证实，对于既往接受过抗血管生成治疗的ccRCC患者而言，PBRM1缺陷与抗PD-1疗法的临床疗效提升存在关联。与之相反，另有研究团队则认为PBRM1缺陷并非预测ccRCC患者对ICIs治疗应答的阳性生物标志物。

有研究发现，PBRM1缺陷的小鼠B16F10黑色素瘤细胞免疫原性更强，对免疫治疗的应答也更显著。但不同肿瘤类型的免疫原性存在差异，这一结论在人类ccRCC中的适用性因此受到较大限制。因此，PBRM1缺陷调控ccRCC肿瘤微环境进而影响免疫治疗应答的具体机制仍有待深入阐释，亟需开展进一步研究。

图形摘要（摘自Advanced Science）

本研究通过全面分析PBRM1缺陷型ccRCC肿瘤微环境中免疫细胞的分布特征及相互作用模式，发现该型肿瘤中有相当一部分可被归为“免疫排斥型”表型。在该表型中，M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在抑制CD8⁺T细胞功能、促进肿瘤免疫屏障（TIB）形成过程中发挥了关键作用。

机制层面，本研究阐明了PBRM1调控IL-6表达的表观遗传调控机制——IL-6正是诱导TAMs向M2型极化的关键细胞因子。临床前研究显示，抗IL-6联合抗PD-1的治疗方案展现出显著的抗肿瘤疗效。综上，本研究明确了PBRM1在抗肿瘤免疫应答中的核心作用，为靶向PBRM1缺陷型ccRCC的免疫治疗策略开发提供了重要参考。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202512627