JCI：解除免疫基因的“表观封印，浙江大学黄浩杰等发现靶向抑制性增强子RNA可解除IKBKE基因抑制，重启前列腺癌免疫监视 - 癌症研究专区 - 生物谷

免疫疗法对许多癌症类型有效，但在前列腺癌的多项临床试验中失败，其潜在机制仍不清楚。

2026年1月16日，浙江大学黄浩杰、Fu Guanghou、郑州大学Jia Zhankui、美国梅奥诊所Jacob J. Orme共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=13.6）在线发表题为Reversing enhancer RNA–mediated IKBKE gene repression enables synthetic anticancer immunity in prostate cancer models的研究论文，该研究证明逆转增强子RNA介导的IKBKE基因阻遏使前列腺癌模型中的合成抗癌免疫成为可能。

该研究发现从IKBKE基因位点的推定增强子转录的eRNA对于IKBKE转录的AR阻遏是重要的，并且IKBKE-eRNA的作用是通过其促进转录阻遏物HDAC2的募集来介导的。进一步表明，双重IR/ARPI治疗不仅在小鼠中诱导了脓肿抗肿瘤效应和患者中的免疫激活，而且在前列腺癌同系小鼠模型中使癌细胞对ICI免疫疗法敏感。

免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗方法。程序性死亡1 (PD-1)和程序性死亡配体1/-2 (PD-L1/2)相互作用的阻断已经成为主要的免疫疗法范例，具有数百种批准的临床适应症。其他免疫检查点抑制剂(ICIs)通过靶向CTLA4、LAG-3和其他物质来阻断细胞间信号传导，也在多种适应症中显示出前景。遗憾的是，这些方法在前列腺癌临床试验中失败了。

雄激素受体(AR)是类固醇激素受体超家族的一员，主要起转录激活剂的作用。一项早期研究表明，AR通过调节小鼠中性粒细胞的功能以及T和B细胞的发育来影响先天和适应性免疫系统。

有趣的是，先前已有研究表明，有效的合成雄激素甲基睾酮可通过病毒模拟反应增加LNCaP前列腺癌细胞系的免疫原性。最近的一项研究进一步将T细胞中的AR活性与转移性去势抵抗性前列腺癌的ICI疗效联系起来(CRPC) 。然而，前列腺癌中的上述免疫耐受倾向不能简单地用T细胞中的AR作用来解释。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

该研究发现，雄激素受体途径抑制剂(ARPI)加照射(IR)在患者和小鼠的前列腺癌中触发了强大的抗癌免疫。研究发现，雄激素激活的AR通过HDAC2与IKBKE增强子RNA (IKBKE eRNA，或IKBKE-e)的相互作用，诱导核因子κB激酶亚单位ε抑制剂(IKBKE)基因抑制，从而抑制先天免疫信号。

ARPI治疗通过RIG-1和MDA5 dsRNA传感器的作用导致IKBKE去抑制，并增强IR诱导的先天免疫反应。IKBKE-e消融大大增强了培养的前列腺癌细胞的先天免疫和小鼠的抗癌免疫。结果显示AR、HDAC2和IKBKE eRNA是前列腺癌细胞中关键的内在免疫抑制因子，这表明通过靶向IKBKE-e的核因子κB激酶亚单位ε(ikkε)信号再生抑制剂是一种可行的策略，可在免疫“冷”癌如前列腺癌中引发合成抗癌免疫。

参考信息：

https://www.jci.org/articles/view/190928