Cell子刊：“菌-免”协同抗癌：山东大学姜新义等利用工程益生菌在瘤内打造持久性CAR巨噬细胞免疫防线 - 进展专区 - 生物谷

胶质母细胞瘤(GBM)由于其分子异质性和肿瘤周围的免疫抑制微环境，仍然是一种高度致命的癌症。

2026年1月27日，山东大学姜新义、倪石磊、陈玉国、张玉霖共同通讯在Cell Host & Microbe（IF=18.7）在线发表题为Engineered probiotics recruit CAR macrophages and establish immune memory to eradicate heterogeneous glioblastoma in mice的研究论文。该研究通过工程益生菌募集巨噬细胞并建立免疫记忆以根除小鼠中的异质性胶质母细胞瘤。

该研究报道了一种合成宿主微生物免疫回路，其中益生菌局部产生双特异性结合物来招募和指导原位巨噬细胞。巨噬细胞微生物的相互作用克服了胶质母细胞瘤的抗原异质性，重新编程了免疫抑制的髓样小生境，并建立了持久的抗肿瘤免疫记忆。

胶质母细胞瘤(GBM)是一种最具侵袭性和致死性的原发性脑肿瘤，其特点是快速增殖、弥漫性浸润和免疫复杂的微环境。尽管进行了最大限度的安全切除、放疗和化疗，GBM患者的中位生存期仍为12-15个月。GBM中的巨噬细胞代表了大量的免疫群体，占肿瘤质量的30%-50%。

因此，基于巨噬细胞的治疗在GBM的治疗中具有重要的前景。然而，与其他实体瘤不同，巨噬细胞靶向策略，包括CD47阻断、集落刺激因子1受体(CSF1R)激动或甚至嵌合抗原受体-巨噬细胞(CAR-Ms)在GBM中的疗效有限。迄今为止，还没有巨噬细胞靶向疗法完成临床试验或获得治疗GBM的批准。这一未被满足的临床格局主要源于两个未解决的挑战：分子异质性以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。

分子异质性使GBM细胞进化成抗原独特的肿瘤细胞亚克隆，能够逃避单一靶向治疗，导致靶向治疗后的复发。例如，CAR-T细胞经工程改造可识别单个GBM相关抗原，如白细胞介素(IL)-13Rα2或表皮生长因子受体变异体III (EGFRvIII),但这只能暂时降低肿瘤负荷，因为抗阴性克隆会导致快速复发。

同时，TME主要由肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)控制，这些巨噬细胞极化为促血管生成、基质重塑M2状态。这些TAMs分泌免疫抑制因子，如IL-10和转化生长因子β (TGF-β),从而抑制有效的适应性免疫反应。此外这种效应T细胞的缺乏进一步削弱了适应性免疫反应，并导致了TME的整体免疫抑制景观。总的来说，这些挑战强调了迫切需要一种能够在重新编程免疫抑制TME的同时消除抗原多样性肿瘤克隆的治疗模式。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

在这里，研究人员报告了一个模块化免疫治疗平台，其特点是它的灵活性，同时针对多种抗原。具体来说，利用工程大肠杆菌Nissle来定殖肿瘤，并产生同时靶向EGFRvIII和白细胞介素(IL)-13Rα2的双特异性结合物。这些标签指导原位重编程的嵌合抗原受体(CAR)巨噬细胞执行靶向吞噬，这些巨噬细胞使用纳米颗粒编辑并在剪切稀化水凝胶中递送。

这种益生菌-巨噬细胞的相互作用消除了肿瘤细胞，同时将原M2巨噬细胞转化为免疫刺激性M1效应物。在侵袭性原位GBM小鼠模型中，这种策略在120天的终点实现了83%的存活率，比单靶对照组提高了5倍，并建立了有效对抗复发的持久免疫记忆。

该研究通过协调合成生物学、生物材料和免疫学，这项工作为克服GBM最顽固的特征建立了一个路线图。它将免疫疗法重新设想为一种动态的局部干预，系统地防止复发，这是一种恶性肿瘤的变革性进展，其5年生存率仍低于8%。

参考消息：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00533-5