Nature：肿瘤如何“教坏”免疫大军？——髓系祖细胞表观遗传重编程推动肿瘤免疫抑制型巨噬细胞累积 - 癌症研究专区 - 生物谷

单核细胞衍生的巨噬细胞（mo-macs）通常会在肿瘤微环境（TME）中引发免疫抑制，并且肿瘤浸润的骨髓中增强的骨髓造血过程会为这些细胞提供养分。

2026年1月28日，西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队在Nature 在线发表题为Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours的研究论文，该研究对小鼠和肺癌患者体内髓系祖细胞、循环单核细胞以及肿瘤浸润的 mo-macs 的连续阶段进行了配对转录组和染色质可及性分析，以确定促进促肿瘤性 mo-macs 生长的髓系祖细胞程序。

该研究发现了一个可靶向的髓系祖细胞失调的表观遗传节点，该节点维持着肺肿瘤微环境中的免疫调节性巨噬细胞，并强调了早期干预以重新编程巨噬细胞命运以改善免疫治疗效果的潜力。

癌症免疫疗法的一个主要关注点在于对实体肿瘤微环境中产生的单核细胞衍生巨噬细胞（mo-macs）进行重新编程，以逆转免疫抑制状态并激发 T 细胞和/或自然杀伤细胞的反应。

尽管这种以肿瘤微环境为中心的方法具有相当大的优势，但它未能解决骨髓（BM）髓系祖细胞通过肿瘤驱动的骨髓生成在肿瘤微环境中为单核细胞和 mo-macs 种植的根源问题。肿瘤诱导的骨髓生成现象在多种癌症中均有观察到，但其分子机制仍不清楚。

随着对肿瘤与宿主之间的系统性相互作用的认识不断扩展，了解肿瘤诱导的骨髓生成是否会影响骨髓中髓系祖细胞的分子状态，从而启动最终影响抗肿瘤反应的基因，变得至关重要。理解在癌症炎症期间 mo-mac 补充机制以及 mo-mac发展的可塑性是打破肿瘤骨髓生成恶性循环以及开发更有效的髓系靶向疗法的关键所在。

肺癌会影响骨髓髓系祖细胞的染色质状态（图源自Nature ）

该研究旨在确定在肺肿瘤宿主体内激活髓系祖细胞的表观遗传变化，探究这些变化在肿瘤微环境中的促肿瘤细胞亚群形成过程中的作用，并利用这一知识将肿瘤微环境中的细胞亚群命运引导至抗肿瘤表型。

该研究对小鼠和肺癌患者体内髓系祖细胞、循环单核细胞以及肿瘤浸润的 mo-macs 的连续阶段进行了配对转录组和染色质可及性分析，以确定促进促肿瘤性 mo-macs 生长的髓系祖细胞程序。该研究发现，肺癌肿瘤会促使骨髓髓系祖细胞中的 Nfe2l2（NRF2）的可及性增强，这是一种对氧化应激的细胞保护性反应，它能促进骨髓造血同时抑制干扰素反应并增强免疫抑制作用。

在肿瘤微环境中，单核细胞分化为 mo-macs 的过程中，NRF2 活性会增强，以调节应激并驱动免疫抑制表型。NRF2 基因缺失和药物抑制显著降低了肿瘤微环境中 mo-macs 的存活和免疫抑制能力，恢复了自然杀伤细胞和 T 细胞的抗肿瘤免疫反应，并增强了免疫检查点阻断的效果。

总之，该研究结果发现了一个可靶向的髓系祖细胞失调的表观遗传节点，该节点维持着肺肿瘤微环境中的免疫调节性巨噬细胞，并强调了早期干预以重新编程巨噬细胞命运以改善免疫治疗效果的潜力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09493-y