Autophagy：中南大学邓广通等团队发现吉他霉素通过靶向HUWE1-NCOA4-FTH1轴克服铁死亡与免疫治疗耐药性 - 癌症研究专区 - 生物谷

临床医生通常因担心疗效降低而在免疫治疗期间避免使用抗生素。然而，术后或感染后需要抗生素的癌症患者亟需既能提供抗菌覆盖，又可能增强而非损害免疫治疗的方案。恢复铁死亡敏感性是克服免疫治疗耐药性的一种有前景的策略，但抗生素在调节铁死亡及与免疫治疗相互作用中的作用尚未被探索。

2026年1月29日，中南大学邓广通，粟娟和鲁丽霞共同通讯在Autophagy 在线发表题为Kitasamycin overcomes ferroptosis and immunotherapy resistance by targeting the HUWE1-NCOA4-FTH1 Axis的研究论文。该研究筛选了涵盖七种药理类别的96种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗生素，并在体外和体内鉴定出大环内酯类抗生素吉他霉素（kitasamycin）是一种特异性强、效力高的铁死亡增敏剂。

机制上，吉他霉素竞争性结合HUWE1，抑制其E3泛素连接酶活性，从而稳定NCOA4并激活NCOA4-FTH1铁蛋白自噬轴。单细胞转录组学、流式细胞术和多重免疫组织化学分析显示，吉他霉素可诱导免疫原性铁死亡并重塑抗肿瘤T细胞免疫。

关键的是，在多种临床前黑色素瘤模型中，包括B16F10皮下肿瘤、BRAF-PTEN驱动的自发性肿瘤以及人源外周血单个核细胞（HsPBMCs）人源化小鼠模型，吉他霉素增强了免疫检查点阻断（ICB）介导的铁死亡并克服了ICB耐药性。临床分析表明，在接受ICB治疗的患者中，高NCOA4、低HUWE1特征与铁死亡激活、T细胞浸润增加以及生存期改善相关，提示其作为预测性生物标志物的潜力。

作者的研究结果确立了吉他霉素作为需要同时接受抗生素治疗的癌症患者免疫治疗的一种有前景的辅助药物。

免疫疗法，特别是免疫检查点阻断（ICB），已在癌症治疗中展现出显著的临床疗效。尽管具有变革性潜力，但大多数患者对ICB表现出原发性耐药或获得性耐药。此外，相当一部分应答者会发生免疫相关不良事件（irAEs），常常需要使用高剂量全身性皮质类固醇和其他免疫抑制剂。

这种免疫抑制增加了机会性感染的风险，有研究报告其发生率约为18%（中位发生时间：ICB启动后47天），其中包括治疗期间7.3%的严重感染。因此，在临床实践中，接受ICB治疗的患者联用抗生素常常不可避免，这凸显了一个引人关注的可能性：识别能够同时应对癌症患者免疫疗法相关机会性感染和耐药性双重挑战的抗生素。

抗生素是主要用于治疗细菌感染的药物，主要包括β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类、利福霉素类和四环素类。据报道，抗生素会破坏肠道菌群稳态，并促进免疫抑制细胞从肠道迁移至肿瘤部位，从而损害免疫疗法的疗效。此外，长期或频繁使用广谱抗生素可能严重损害免疫系统功能，从而削弱治疗反应。

因此，临床医生通常在免疫治疗期间避免使用抗生素。然而，对于术后或并发机会性感染需要抗生素的癌症患者，存在一个迫切的、尚未满足的临床需求：即寻找那些既能提供有效抗菌覆盖，又可能增强而非损害ICB疗效的抗生素。

铁死亡是一种由脂质过氧化物毒性积累引起的铁依赖性调节性细胞死亡，越来越多证据表明其参与ICB的作用机制。ICB可诱导肿瘤细胞铁死亡，而增强这一过程能显著提高治疗效果。其机制在于，ICB激活的CD8⁺T细胞分泌干扰素γ（IFNG），后者抑制肿瘤细胞中SLC7A11介导的胱氨酸摄取，并促进ACSL4介导的脂质重塑，从而促进铁死亡。然而，肿瘤细胞常通过抑制铁死亡而产生对免疫疗法的耐药性。

例如，ICB耐药肿瘤会过表达SLC13A3或TYRO3，从而赋予其铁死亡抵抗表型。值得注意的是，抑制SLC13A3或TYRO3可分别通过抑制衣康酸介导或PROS1介导的NFE2L2/NRF2激活，恢复肿瘤细胞的铁死亡敏感性并克服ICB耐药。这些发现强调了恢复肿瘤细胞铁死亡敏感性是克服免疫疗法耐药的有效策略。然而，抗生素在调节肿瘤铁死亡方面的潜在作用及其与ICB的相互作用仍知之甚少。

因此作者假设，若能识别出一种可通过促进肿瘤铁死亡来增强ICB疗效的抗生素，或可解决免疫治疗期间不可避免使用抗生素的临床困境。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

在本研究中，作者筛选了涵盖七种药理类别的96种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗生素，并鉴定出大环内酯类抗生素吉他霉素在体外和体内均是一种特异性且强效的铁死亡增敏剂。

机制上，吉他霉素竞争性结合HUWE1，抑制其E3泛素连接酶活性，从而稳定NCOA4并激活NCOA4-FTH1铁蛋白自噬轴。作者进一步通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）证明吉他霉素可诱导免疫原性铁死亡并重塑抗肿瘤T细胞免疫，并利用流式细胞术和多重免疫组织化学（mIHC）验证了这些发现。

在多种临床前黑色素瘤模型中，包括B16F10皮下肿瘤、BRAF和PTEN驱动的自发性肿瘤以及人源外周血单个核细胞（HsPBMCs）人源化小鼠模型，吉他霉素均能增强ICB介导的肿瘤铁死亡并克服ICB耐药。

在临床层面，高NCOA4、低HUWE1的表达特征与ICB治疗患者中铁死亡激活、T细胞浸润增加以及生存期改善相关，提示其作为预测性生物标志物的潜力。综上所述，作者的研究结果确立了吉他霉素作为免疫疗法的一种有前景的辅助药物，应推荐给需要同时接受抗生素治疗和免疫治疗的癌症患者。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2623986